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都正業務 | 帶你了解都正生物臨床研究“一站式”服務平臺! 2020.08.14

導讀臨床研究是指在人體(患者或健康志愿者)進行試驗藥物的系統性研究,以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應或吸收、分布、代謝及排泄規律,目的是確定試驗藥物的有效性與安全性。臨床研究分為I、II、III、IV期。Ⅰ期:初步的臨床藥理學、人體安全性評價性試驗及藥代動...

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都正921 |(二)成果:“這不是一個只停留在紙上的研究”

來源:  發布日期:2020-07-24

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      “老周,你這是又泡了什么?”浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院里,主治醫師詢問病人。

      病人周先生連忙解釋:“紅糖水。醫生你放心!我不會再亂泡中藥喝了。”前段時間,46歲的周先生為了提高免疫力,自行購買何首烏煮水服用,結果被診斷為重度肝損傷。

      生活中,與周先生類似病例并不少見,在邵逸夫醫院肝病感染科門診中,藥物性肝損傷的發生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性),發生率較高。其中由于自行服用中藥、中成藥、偏方或是保健品的占40%以上。




      如何合理用藥、甚至有效預測何首烏肝損傷風險,是亟待深入研究解決的問題。

      《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》指出,“應考慮患者機體因素對肝損傷易感性的影響,包括免疫、遺傳、…”“將臨床指標、用藥史、藥物鑒定、生物標志物、再激發等多方面的肝損傷風險信息進行串聯整合。”

      預測何首烏肝損傷的“生物標志物”,是都正生物921項目主要研究對象。


◆“研究不應該只是為了畢業論文”◆


      2015年,湘雅藥學院博士生李超鵬,開始了一項名為“何首烏肝損傷易感人群篩查及防控對策”的研究。經過3年探索,他發現,何首烏肝損傷個體差異大,就是由遺傳所導致!




      此時,3年博士生生涯一晃而過,而何首烏研究才剛剛看到希望, 還需投入大量研究測試,不斷完善論證。是就此畢業?還是延期繼續試驗?

      由于博士期間優異表現,許多單位早已向他拋來橄欖枝,待遇都非常優厚。但經過深思熟慮,他最終決定延期畢業,繼續完善相關研究。“研究不應該只是為了畢業論文”,他說。

      之前的病例研究,屬于回顧性研究,雖然發現了HLA-B*35:01等位基因與何首烏肝損傷存在強烈相關性,但還不能真正斷定其因果關系。接下來還需要進行兩類試驗進一步證實。


◆前瞻性臨床研究,錨定相關性因素◆


      前瞻性研究(prospective study)是以現在為起點追蹤到將來的研究方法,可彌補回顧性研究缺陷。需要提前制訂好研究方案,選定研究對象,把相關影響因素納入統計范圍,根據這些因素去持續地跟蹤研究,從而證實相關因素與結果的關聯性。




      在解放軍總醫院第五醫學中心全軍中醫藥研究所的協助下,超鵬順利地開展了前瞻性隊列研究,通過對HLA-B*35:01等位基因攜帶者與非攜帶者服用何首烏后發生肝酶異常人群比較,發現攜帶者發生肝損傷風險是非攜帶者的8倍!



◆動物模型,重現何首烏肝損傷成因◆


      為進一步證實HLA-B*35:01等位基因對何首烏肝損傷的成因,超鵬決定開展動物試驗。但這場試驗注定“艱難曲折”,回憶整個過程時,他仍感嘆不已。




      首先,要有符合要求的小鼠模型。HLA基因是人類特有基因,需采用基因敲除和轉基因技術才能造出合格的模型。但找遍國內機構,沒有哪家有現成的小鼠模型,如果從胚胎開始重新制作,“至少需要1-2年時間”,他回憶,“可是我當時根本沒有這個時間去等待。”

      好在天無絕人之路,通過多方打聽和查詢,他了解到法國巴斯德研究所有一批人源化HLA-B*35:01等位基因小鼠。經過聯絡和紛繁復雜的動物進口報關程序,耗時3個月,終于順利訂購了10只。

      找到合適小鼠,經過一系列動物進口報關程序,長途跋涉,國內隔離,從夏天到初冬,超鵬終于等到了剩下的9只小鼠。要做動物試驗,現有的9只小鼠遠遠不夠,需要它們努力繁殖。由于新的環境,小鼠一時間很難適應,為了讓他們“開枝散葉”,超鵬在細節上力求完美:創造相對安靜的環境、將木屑更換為無菌棉花、悉心準備每次飲食、及時補充營養豐富的飼料等等。經過半年多的精心照顧,小鼠們終于從9只繁育到約60只!




      動物試驗里,超鵬提取了制何首烏醇提物給小鼠灌胃,1周后,小鼠開始出現毛色灰暗,飲食減少,體重明顯減輕。4周后,病理切片顯示出與臨床何首烏肝損傷患者相似病理特征!



◆成功為何首烏“洗白”!◆


      通過前瞻性研究和動物試驗,終于徹底證實等位基因在何首烏肝損傷發展過程中的重要作用!

      同時,這一系列研究成果表明:不是何首烏不安全,而是特定人群服用何首烏有風險。這項研究成果也為我國制定科學合理的何首烏及其相關制劑肝損傷風險防控對策提供了關鍵的理論依據。

      更重要的是,該研究為中藥安全性研究開辟了新的方向,也為中醫藥的傳承和發展、中醫藥文化自信注入了一針 “強心劑”。論文被國際肝病頂級期刊《Hepatology》(IF=14.971)發表,入選該刊榮譽榜,國際著名肝病學專家Guruprasad Aithal稱它是“轉化醫學研究的優秀范例”。中央電視臺、人民日報(海外版)、新浪、紅網等國內知名媒體紛紛進行報道!



      2019年12月,由中國藥學會臨床中藥學專委會、中華中醫藥學會中成藥分會等機構共同完成的《何首烏安全用藥指南》正式發布。該研究作為重要內容被寫入指南。


◆“這不是一個只停留在紙上的研究”◆


      成果發表后,超鵬博士順利畢業。而此時一個內心強烈的聲音在告訴自己:這不是一個只停留在紙上的研究!回想起一路走來,遇到的種種因何首烏而生病的人們,這一重大發現,將得以讓多少人遠離何首烏肝損傷的困惱!目前成果仍停留在科研上,實際生活中真正運用起來,才是這項研究的最終目的。

      面對外面誘人的橄欖枝,超鵬毫不動心。畢業后,他毅然決定加入當時導師牽頭成立的都正生物團隊。2019年9月21日,在公司的全力支持下,正式開啟何首烏項目的深度開發,也就是921項目。



未完待續,下期更加精彩!

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